切换至 "中华医学电子期刊资源库"
高级检索
中华口腔医学研究杂志(电子版)

中华口腔医学研究杂志(电子版) ›› 2024, Vol. 18 ›› Issue (03) : 160 -168. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-1366.2024.03.004

论著

牙周炎和糖尿病视网膜病变的因果关系：一项双向两样本孟德尔随机化分析
王叶青1, 李利彤1, 李伟绪1, 曹猛1,†()   
  1. 1. 口颌系统重建与再生全国重点实验室，国家口腔疾病临床医学研究中心，陕西省口腔疾病临床医学研究中心，第四军医大学口腔医院正畸科，西安　710032
  • 收稿日期:2024-02-21 出版日期:2024-06-01
  • 通信作者: 曹猛

The causal association between periodontitis and diabetic retinopathy: A bidirectional two-sample mendelian randomization analysis

Yeqing Wang1, Litong Li1, Weixu Li1, Meng Cao1,†()   

  1. 1. State Key Laboratory of Oral & Maxillofacial Reconstruction and Regeneration, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Shaanxi Clinical Research Center for Oral Diseases, Department of Orthodontics, School of Stomatology, The Fourth Military Medical University, Xi′an 710032, China
  • Received:2024-02-21 Published:2024-06-01
  • Corresponding author: Meng Cao
全文 ( ) 下载PDF ( ) 导出引用
引用本文：

王叶青, 李利彤, 李伟绪, 曹猛. 牙周炎和糖尿病视网膜病变的因果关系：一项双向两样本孟德尔随机化分析[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2024, 18(03): 160-168.

Yeqing Wang, Litong Li, Weixu Li, Meng Cao. The causal association between periodontitis and diabetic retinopathy: A bidirectional two-sample mendelian randomization analysis[J/OL]. Chinese Journal of Stomatological Research(Electronic Edition), 2024, 18(03): 160-168.

目的

利用双向孟德尔随机化（MR）研究方法探索牙周炎与糖尿病视网膜病变（DR）之间的因果关联。

方法

从来源于欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）数据库GLIDE和FinnGen中分别筛选与牙周炎和DR密切相关且相互独立的单核苷酸多态性（SNP）位点作为工具变量。采用逆方差加权（IVW）、加权中位数（WM）和MR-Egger回归分析方法进行两样本MR分析，以比值比（OR）评价牙周炎和DR疾病风险之间的因果关联。采用Cochran′s Q检验分析工具变量的异质性，孟德尔随机多态性残差和离群值（MR-PRESSO）法检测SNP异常值，MR-Egger回归截距项分析基因的水平多效性，留一法敏感性检测分析单个SNP对结果的影响，从而验证结果的稳定性和可靠性。

结果

IVW分析结果不支持牙周炎与DR及其不同分期背景型糖尿病视网膜病变（BDR）和增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）之间存在因果关联[ORDR = 1.006，95% CIDR（0.945，1.071），PDR = 0.852；ORBDR = 0.978，95% CIBDR（0.862，1.109），PBDR = 0.730；ORPDR = 0.996，95% CIPDR（0.948，1.046），PPDR = 0.869]。WM和MR-Egger分析所得结果与IVW法一致。采用Cochran′s Q和MR-PRESSO检验表明纳入的工具变量SNP之间无显著异质性（P>0.05）；MR-Egger回归截距项显示纳入的SNP不存在多效性（P>0.05）；留一法分析未发现显著影响结果的SNP。

结论

基于欧洲人群的MR分析结果不支持牙周炎与DR之间存在双向因果关联。

关键词: 牙周炎, 糖尿病视网膜病变, 孟德尔随机化分析, 全基因组关联研究, 多态性，单核苷酸
Objective

To evaluate the causal relationship between periodontitis and diabetic retinopathy (DR) with Mendelian randomization (MR) analysis.

Methods

Mutually independent SNP associated with periodontitis and DR were screened out separately from two Genome-wide association study (GWAS) databases (GLIDE and FinnGen) and selected as instrumental variables. A bidirectional two-sample mendelian randomization analysis was conducted with methods of inverse variance weighted (IVW) , MR-Egger regression and weighted median (WM) . The causal association between periodontitis and DR was estimated with odds ratios (OR) . Cochran′s Q test was employed to assess the heterogeneity between individual single nucleotide polymorphisms (SNP) . Additionally, the Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier (MR-PRESSO) test was used to detect SNP outliers. The MR-Egger intercept test was used to assess the horizontal pleiotropy of SNP, and a leave-one-out sensitivity analysis was performed to examine the influence of individual SNP on the overall results.

Results

IVW did not support a causal relationship between periodontitis and DR and its different stages background diabetic retinopathy (PDR) and proliferative diabetic retinopathy (PDR) [ORDR = 1.006, 95% CIDR (0.945, 1.071) , PDR = 0.852; ORBDR = 0.978, 95% CIBDR (0.862, 1.109) , PBDR = 0.730; ORPDR = 0.996, 95% CIPDR (0.948, 1.046) , PPDR = 0.869]. The results of Cochran′s Q test, MR-PRESSO, and the MR-Egger intercept test revealed no heterogeneity or horizontal pleiotropy among instrumental variables (P>0.05) . Furthermore, the leave-one-out sensitivity analysis confirmed that individual SNP had no significant influence on the overall results.

Conclusion

This MR study did not support a bidirectional causal association between periodontitis and DR in European populations.

Key words: Periodontitis, Diabetic Retinopathy, Mendelian randomization analysis, Genome-wide association study, Polymorphism, single nucleotide
表1 相关表型的全基因组关联研究数据信息
疾病 样本量（例） 数据库 人群来源 网址
牙周炎 病例：12 289 GLIDE[16] 欧洲 https://data.bris.ac.uk/data/dataset/2j2rqgzedxlq02oqbb4vmycnc2
  对照：22 326      
DR 病例：14 584 FinnGen[17] 欧洲 https://www.FinnGen.fi/en
  对照：202 082      
BDR 病例：2 026 FinnGen[17] 欧洲 https://www.FinnGen.fi/en
  对照：204 208      
PDR 病例：8 681 FinnGen[17] 欧洲 https://www.FinnGen.fi/en
  对照：204 208      
图1 双向两样本孟德尔随机化方法分析流程图注：本研究采用双向两样本孟德尔随机化方法分析牙周炎与糖尿病视网膜病变（DR）及其不同分期之间的因果关系。牙周炎的工具变量来自GLIDE数据库（https：//data.bris.ac.uk/data/dataset/2j2rqgzedxlq02oqbb4vmycnc2），DR的工具变量来源于FinnGen数据库（https：//www.FinnGen.fi/en）。GWAS：全基因组关联研究；DR：糖尿病视网膜病变；BDR：背景型糖尿病视网膜病变；PDR：增殖型糖尿病视网膜病变；SNP：单核苷酸多态性；MR-PRESSO：孟德尔随机多态性残差和离群值；MR：孟德尔随机化；IVW：逆方差加权法；MR-Egger：MR-Egger回归法；WM：加权中位数法。
表2 牙周炎作为暴露时所纳入的单核苷酸多态性（SNP）工具变量信息
SNP chr EA OA EAF 牙周炎 DR BDR PDR F值
β SE P值 β SE P值 β SE P值 β SE P值
rs10143801 14 A G 0.265 -0.084 0.017 8.66 × 10-7 0.008 0.017 0.651 0.059 0.035 0.085 0.010 0.014 0.463 24.131
rs13220384 6 A C 0.120 0.108 0.024 7.70 × 10-6 0.009 0.026 0.732 0.075 0.052 0.151 0.001 0.021 0.980 20.100
rs138868497 11 T C 0.010 1.639 0.332 8.20 × 10-7 0.015 0.071 0.834 -0.035 0.143 0.805 -0.013 0.056 0.821 24.304
rs139182625 16 T C 0.136 0.102 0.023 8.87 × 10-6 -0.001 0.021 0.960 0.074 0.042 0.077 0.001 0.017 0.948 19.762
rs148287804 2 T G 0.016 -0.383 0.085 6.22 × 10-6 -0.047 0.065 0.467 0.139 0.131 0.289 -0.029 0.051 0.568 20.436
rs151226594 11 T G 0.018 -0.367 0.077 1.75 × 10-6 -0.043 0.057 0.453 -0.011 0.113 0.923 -0.047 0.045 0.297 22.848
rs17071023 3 C G 0.020 -0.267 0.059 6.58 × 10-6 -0.008 0.031 0.801 -0.012 0.062 0.843 -0.001 0.024 0.963 20.334
rs184267209 12 A G 0.026 0.246 0.055 8.91 × 10-6 0.001 0.048 0.990 -0.139 0.096 0.148 0.022 0.037 0.554 19.717
rs2921075 8 C G 0.295 0.092 0.018 5.44 × 10-7 -0.013 0.023 0.575 -0.012 0.046 0.797 -0.006 0.018 0.725 25.055
rs35666676 1 A C 0.102 0.124 0.028 7.39 × 10-6 0.017 0.026 0.508 0.067 0.052 0.197 0.000 0.021 0.991 20.039
rs3779291 7 T C 0.140 -0.098 0.022 7.11 × 10-6 -0.016 0.026 0.530 0.053 0.052 0.310 -0.005 0.021 0.808 20.106
rs4811024 20 C G 0.099 -0.134 0.029 4.62 × 10-6 0.010 0.032 0.765 0.031 0.065 0.637 0.001 0.025 0.960 20.965
rs72712882 9 A G 0.085 -0.131 0.029 5.84 × 10-6 0.027 0.023 0.252 0.013 0.047 0.772 0.001 0.018 0.964 20.564
rs73155039 7 A G 0.011 0.832 0.176 2.22 × 10-6 -0.030 0.105 0.775 0.072 0.209 0.730 -0.040 0.084 0.630 22.402
rs76734229 18 A G 0.068 -0.176 0.037 1.94 × 10-6 0.008 0.029 0.790 0.032 0.058 0.577 0.008 0.023 0.730 22.652
rs9954920 18 T C 0.337 0.077 0.016 2.37 × 10-6 -0.004 0.018 0.817 0.023 0.035 0.518 -0.011 0.014 0.429 22.258
表3 糖尿病视网膜病变（DR）作为暴露时所纳入的部分单核苷酸多态性（SNP）工具变量信息
暴露 SNP chr EA OA EAF β SE P值 牙周炎 F值
β SE P值
DR rs10456405 6 G T 0.177 -0.240 0.024 2.154 × 10-23 0.048 0.028 0.090 98.924
  rs111960990 6 G T 0.015 -0.304 0.056 6.346 × 10-8 -0.245 0.129 0.057 29.260
  rs7805376 7 G T 0.525 -0.075 0.017 7.346 × 10-6 -0.004 0.016 0.799 20.169
  ……                      
  rs7903146 10 T C 0.296 0.114 0.021 2.817 × 10-8 0.003 0.017 0.869 30.762
  rs8059028 16 A C 0.649 0.078 0.017 4.300 × 10-6 0.008 0.016 0.630 21.138
BDR rs10432241 18 A G 0.802 -0.192 0.040 1.678 × 10-6 0.003 0.019 0.871 22.944
  rs10947458 6 T C 0.253 -0.212 0.038 1.718 × 10-8 -0.006 0.019 0.752 31.850
  rs56175143 1 A G 0.011 0.403 0.077 1.382 × 10-7 -0.011 0.179 0.950 27.779
  ……                      
  rs7235737 18 C T 0.020 0.638 0.143 7.970 × 10-6 0.065 0.127 0.607 19.939
  rs7908691 10 G T 0.639 0.154 0.035 9.496 × 10-6 0.009 0.016 0.580 19.609
PDR rs10456405 6 G T 0.177 -0.167 0.019 3.601 × 10-19 0.048 0.028 0.090 80.228
  rs10490924 10 T G 0.238 0.180 0.015 6.858 × 10-33 -0.034 0.019 0.067 142.415
  rs10922098 1 T C 0.536 -0.085 0.013 5.191 × 10-11 -0.017 0.016 0.290 43.315
  ……                      
  rs7260507 19 C A 0.443 -0.076 0.013 1.045 × 10-8 0.031 0.018 0.097 32.911
  rs72933464 11 A G 0.044 -0.130 0.029 5.837 × 10-6 -0.001 0.047 0.992 20.534
图2 3种不同方法获得的两样本孟德尔随机化（MR）估计值的森林图　森林图展示了MR不同方法的分析结果。蓝色方块代表暴露增加导致结局风险的比值比（OR），蓝色水平线表示估计值的95%置信区间（CI）。采用Bonferroni法校正检验水准，当P<0.017时，表示分析结果存在潜在的因果关系。nSNP：单核苷酸多态性位点数目；DR：糖尿病视网膜病变；BDR：背景型糖尿病视网膜病变；PDR：增殖型糖尿病视网膜病变；IVW：逆方差加权法；WM：加权中位数法。
图3 留一法（leave-one-out）检验孟德尔随机化（MR）分析的敏感性　A ~ C：牙周炎作为暴露，糖尿病视网膜病变（DR）、背景型糖尿病视网膜病变（BDR）和增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）依次作为结局；D ~ F：DR、BDR和PDR依次作为暴露，牙周炎作为结局。横坐标表示去除SNP后因果效应的置信区间；Periodontitis：牙周炎。
表4 异质性和多效性检验
暴露 结局 Cochran′s Q MR-PRESSO P值 MR-Egger
Q值 df P值 截距 SE P值
牙周炎 DR 2.486 5 0.779 0.996 0.009 0.010 0.427
  BDR 3.117 4 0.538 0.562 0.019 0.025 0.485
  PDR 0.005 5 0.962 0.998 0.006 0.013 0.642
DR 牙周炎 12.002 8 0.151 0.481 0.010 0.014 0.494
BDR   2.025 3 0.567 0.318 -0.022 0.020 0.390
PDR   5.698 9 0.770 0.159 0.012 0.013 0.395
[1]
Tang J，Kern TS. Inflammation in diabetic retinopathy[J]. Prog Retin Eye Res，2011，30（5）：343-358. DOI：10.1016/j.preteyeres.2011.05.002.
[2]
Kinane DF，Stathopoulou PG，Papapanou PN. Periodontal diseases[J]. Nat Rev Dis Primers，2017，3（1）：1-14. DOI：10.1038/nrdp.2017.38.
[3]
Saeedi P，Petersohn I，Salpea P，et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045：Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas，9th edition[J]. Diabetes Res Clin Pract，2019，157：107843. DOI：10.1016/j.diabres.2019.107843.
[4]
李凤丹，陈敬儒，江银华.牙周炎与糖尿病性视网膜病变相关性的研究进展[J].口腔医学，2023，43（10）：939-944. DOI：10.13591/j.cnki.kqyx.2023.10.015.
[5]
Park MS，Jeon J，Song TJ，et al. Association of periodontitis with microvascular complications of diabetes mellitus：A nationwide cohort study[J]. J Diabetes Complications，2022，36（2）：108107. DOI：10.1016/j.jdiacomp.2021.108107.
[6]
Lindner M，Arefnia B，Ivastinovic D，et al. Association of periodontitis and diabetic macular edema in various stages of diabetic retinopathy[J]. Clin Oral Investig，2022，26（1）：505-512. DOI：10.1007/s00784-021-04028-x.
[7]
Yamamoto Y，Morozumi T，Hirata T，et al. Effect of periodontal disease on diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients：A cross-sectional pilot study[J]. J Clin Med，2020，9（10）：3234. DOI：10.3390/jcm9103234.
[8]
Tandon A，Kamath YS，Gopalkrishna P，et al. The association between diabetic retinopathy and periodontal disease[J]. Saudi J Ophthalmol，2021，34（3）：167-170. DOI：10.4103/1319-4534.310412.
[9]
Alvarenga MOP，Miranda GHN，Ferreira RO，et al. Association between diabetic retinopathy and periodontitis—A systematic review[J]. Front Public Health，2021，8：550614. DOI：10.3389/fpubh.2020.550614.
[10]
Arjunan P，Swaminathan R，Yuan J，et al. Invasion of human retinal pigment epithelial cells by porphyromonas gingivalis leading to vacuolar/cytosolic localization and autophagy dysfunction in-vitro[J]. Sci Rep，2020，10（1）：7468. DOI：10.1038/s41598-020-64449-8.
[11]
Chiu CJ，Chang ML，Kantarci A，et al. Exposure to porphyromonas gingivalis and modifiable risk factors modulate risk for early diabetic retinopathy[J]. Transl Vis Sci Technol，2021，10（2）：23. DOI：10.1167/tvst.10.2.23.
[12]
Arjunan P. Eye on the enigmatic link：Dysbiotic oral pathogens in ocular diseases；The flip side[J]. Int Rev Immunol，2021，40（6）：409-432. DOI：10.1080/08830185.2020.1845330.
[13]
Lawlor DA，Tilling K，Davey Smith G. Triangulation in aetiological epidemiology[J]. Int J Epidemiol，2016，45（6）：1866-1886. DOI：10.1093/ije/dyw314.
[14]
林丽娟，魏永越，张汝阳，等.孟德尔随机化方法在观察性研究因果推断中的应用[J].中华预防医学杂志，2019，53（6）：619-624. DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2019.06.015.
[15]
宋铖杰，边梦瑶，雷利红，等.孟德尔随机化及其在牙周炎研究中的应用进展[J].中华口腔医学杂志，2022，57（10）：1072-1078. DOI：10.3760/cma.j.cn112144-20220228-00077.
[16]
Shungin D，Haworth S，Divaris K，et al. Genome-wide analysis of dental caries and periodontitis combining clinical and self-reported data[J]. Nat Commun，2019，10（1）：2773. DOI：10.1038/s41467-019-10630-1.
[17]
Kurki MI，Karjalainen J，Palta P，et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population[J]. Nature，2023，613（7944）：508-518. DOI：10.1038/s41586-022-05473-8.
[18]
Hemani G，Zheng J，Elsworth B，et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome[J]. Elife，2018，7：e34408. DOI：10.7554/eLife.34408.
[19]
Hemani G，Tilling K，Davey Smith G. Orienting the causal relationship between imprecisely measured traits using GWAS summary data[J]. PLoS Genetics，2017，13（11）：e1007081. DOI：10.1371/journal.pgen.1007081.
[20]
Burgess S，Thompson SG，CRP CHD Genetics Collaboration. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies[J]. Int J Epidemiol，2011，40（3）：755-764. DOI：10.1093/ije/dyr036.
[21]
Bowden J，Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization：A review[J]. Res Synth Methods，2019，10（4）：486-496. DOI：10.1002/jrsm.1346.
[22]
Burgess S，Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method[J]. Eur J Epidemiol，2017，32（5）：377-389. DOI：10.1007/s10654-017-0255-x.
[23]
Bowden J，Davey Smith G，Haycock PC，et al. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator[J]. Genet Epidemiol，2016，40（4）：304-314. DOI：10.1002/gepi.21965.
[24]
Noma H，Sakamoto I，Mochizuki H，et al. Relationship between periodontal disease and diabetic retinopathy[J]. Diabetes Care，2004，27（2）：615. DOI：10.2337/diacare.27.2.615.
[25]
Burgess S，Davies NM，Thompson SG，et al. Instrumental variable analysis with a nonlinear exposure-outcome relationship[J]. Epidemiology，2014，25（6）：877-885. DOI：10.1097/EDE.0000000000000161.
[1] 王珏, 陈赛君, 贲志飞, 詹锦勇, 徐开颖. 剪切波弹性成像联合极速脉搏波技术评估颈动脉弹性对糖尿病性视网膜病变的预测价值[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2023, 20(06): 636-641.
[2] 申成凯, 孟飞, 刘坤, 朱卫洁, 赵海军. 白介素-1β基因型与原发性冻结肩易感性的关联研究[J/OL]. 中华关节外科杂志(电子版), 2024, 18(01): 17-23.
[3] 王振宇, 张洪美, 荆琳, 何名江, 闫奇. 膝骨关节炎相关炎症因子与血浆代谢物间的因果关系及中介效应[J/OL]. 中华损伤与修复杂志(电子版), 2024, 19(06): 467-473.
[4] 孙鸿坤, 艾虹, 陈正. 内质网应激介导的牙周炎骨改建失衡的研究进展[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2024, 18(04): 211-218.
[5] 陈嘉婷, 杜美君, 石冰, 黄汉尧. 母体系统性疾病对新生儿唇腭裂发生的影响[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2024, 18(04): 262-268.
[6] 罗远杰, 杨靖梅, 孟姝, 敖逸博, 申道南. 槲皮素防治口腔疾病的研究进展[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2024, 18(02): 117-122.
[7] 叶弘, 吕婧喆, 钟良军. 白藜芦醇治疗牙周炎和糖尿病的新进展[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2023, 17(05): 376-380.
[8] 徐燕群, 李平, 杨兴, 薛慧. 脂多糖通过促进透明质酸受体CD44向核转移介导牙周膜细胞白细胞介素6释放[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2023, 17(05): 335-344.
[9] 张潇尹, 于洋. 牙龈卟啉单胞菌介导慢性肾病发生发展的研究进展[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2023, 17(05): 328-334.
[10] 罗桂彬, 沈强, 张蓝月, 刘涵. 晚期糖化终末产物与糖尿病视网膜病变相关性的研究进展[J/OL]. 中华眼科医学杂志(电子版), 2024, 14(04): 247-251.
[11] 董力, 李赫妍, 魏文斌. 人工智能在糖尿病视网膜病变中的应用进展[J/OL]. 中华眼科医学杂志(电子版), 2024, 14(01): 57-61.
[12] 刘涵, 沈强, 张蓝月, 陈健. 糖尿病视网膜病变分子生物标志物的研究进展[J/OL]. 中华眼科医学杂志(电子版), 2023, 13(06): 376-380.
[13] 李新星, 方晏红, 陈会振, 张蓝月, 刘涵. 维生素D与眼病关系的研究进展[J/OL]. 中华眼科医学杂志(电子版), 2023, 13(06): 366-370.
[14] 邬秋俊, 向茜. 甘油三酯-葡萄糖指数与2型糖尿病微血管并发症相关性的研究进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(10): 1109-1112.
[15] 高训锋, 许晓露, 张金辉, 蔡理全, 张恒, 邰沁文. 胃食管反流病与肝胆胰系统疾病的因果关系：一项孟德尔随机化研究[J/OL]. 中华胃食管反流病电子杂志, 2024, 11(03): 143-152.
阅读次数
全文


摘要

版权所有 中华医学会 中华医学电子音像出版社有限责任公司  京ICP备14006079号-1  网络出版服务许可证：(署)网出证(京)字第075号

AI
小
编
AI小编
你好！我是《中华医学电子期刊资源库》AI小编，有什么可以帮您的吗？