骨质疏松症与牙周炎的因果关系：一项两样本孟德尔随机化研究

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-1366.2023.04.010

中华口腔医学研究杂志(电子版) ›› 2023, Vol. 17 ›› Issue (04) : 292 -298. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-1366.2023.04.010

论著

骨质疏松症与牙周炎的因果关系：一项两样本孟德尔随机化研究

陈跃圻, 罗睿, 向涵, 余泳妍, 余挺^†(

)

广州医科大学附属口腔医院·广东省口腔组织修复与重建工程技术研究中心·广州市口腔再生医学基础与应用研究重点实验室，广州　510182

收稿日期:2022-11-18 出版日期:2023-08-01
通信作者: 余挺

The causal association between osteoporosis and periodontitis: A two-sample Mendelian randomization study

Yueqi Chen, Rui Luo, Han Xiang, Yongyan Yu, Ting Yu^†()

Affiliated Stomatology Hospital of Guangzhou Medical University·Guangdong Engineering Research Center of Oral Restoration and Reconstruction, Guangzhou Key Laboratory of Basic and Applied Research of Oral Regenerative Medicine, Guangzhou 510182, China

Received:2022-11-18 Published:2023-08-01
Corresponding author: Ting Yu
Supported by:
Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation(2022A1515010497, 2023A1515030037); Basic Research Program of Guangzhou Science and Technology Bureau(2023A03J0324); Fundings of School of Stomatology, Guangzhou Medical University for Improving Innovation Capability of Undergraduates(Guangkouyixue [2022]3); Undergraduate Teaching Quality and Teaching Reform Engineering Projects of Guangzhou Medical University(2021-28-2, 2021-159-48, 2022-124-1)

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引用本文：

陈跃圻, 罗睿, 向涵, 余泳妍, 余挺. 骨质疏松症与牙周炎的因果关系：一项两样本孟德尔随机化研究[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2023, 17(04): 292-298.

Yueqi Chen, Rui Luo, Han Xiang, Yongyan Yu, Ting Yu. The causal association between osteoporosis and periodontitis: A two-sample Mendelian randomization study[J/OL]. Chinese Journal of Stomatological Research(Electronic Edition), 2023, 17(04): 292-298.

目的

采用孟德尔随机化研究探索骨质疏松症与牙周炎是否存在因果关系。

方法

从两个全基因组关联研究（GWAS）数据库（GEFOS，欧洲人，n = 142 487；BBJ，东亚人，n = 212 453）中筛选与骨质疏松症（暴露因素）密切相关且相互独立的单核苷酸多态性（SNP）位点。从另外两个GWAS数据库（GLIDE，欧洲人，n = 45 563；BBJ，东亚人，n = 212 453）获取牙周炎（结局事件）的SNP位点，选出与暴露因素对应的SNP作为工具变量。采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归和加权中位数等方法进行两样本孟德尔随机化分析，以OR值评价骨质疏松症与牙周炎的因果关联。

结果

从欧洲人群和东亚人群中筛出207和7个SNP。逆方差加权法不支持骨质疏松症与牙周炎存在因果关系（欧洲：OR = 0.964，P = 0.281；东亚：OR = 0.892，P = 0.090）。MR-Egger回归截距不为0，表明无遗传多效性（截距= 0.000 3，P = 0.909）。"leave-one-out"分析未发现特异性SNP。

结论

针对欧洲和东亚人群的孟德尔随机化研究，不支持骨质疏松症与牙周炎存在因果关系。

关键词: 牙周炎, 骨密度, 骨质疏松症, 孟德尔随机化

Objective

To explore the causal relationship between osteoporosis and periodontitis with Mendelian randomization (MR) analysis.

Methods

Mutually independent SNPs associated with osteoporosis (exposure) were screened out from two Genome-wide association study (GWAS) databases (GEFOS, European, n = 142 487; BBJ, East Asian, n = 212 453). The SNP data on periodontitis (outcome) were obtained from another two GWAS databases and relevant SNPs corresponding to the exposure were selected as instrumental variables. Two-sample MR analysis was conducted with methods of inverse variance weighted (IVW), MR-Egger regression and weighted median. The causal association between osteoporosis and periodontitis was estimated with odds ratios.

Results

Totally 207 and 7 SNPs were screened out from European and East Asian populations, respectively. IVW did not support a causal relationship between osteoporosis and periodontitis (European: odds ratio = 0.964, P = 0.281; East Asian: odds ratio = 0.892, P = 0.090). The intercept of MR-Egger regression was unequal to zero, suggesting there was no genetic pleiotropy (intercept = 0.000 3, P = 0.909). Specific SNP was not found with leave-one-out analysis.

Conclusion

MR study does not support a causal association between osteoporosis and periodontitis in European and East Asian populations.

Key words: Periodontitis, Bone mineral density, Osteoporosis, Mendelian randomization study

图1 骨质疏松与牙周炎因果关系的两样本孟德尔随机化设计

表1 两样本研究全基因组关联分析（GWAS）数据信息

人群	变量	下载文件名	样本量（人）	SNP位点（个）	数据库	缩写	年份
欧洲^a	骨密度	UKBB eBMD GWAS Data Release 2017	142 487	17 166 351	http://www.gefos.org/?q=content/ukbb-ebmd-gwas-data-release-2017	GEFOS	2017
	牙周炎	GWAS summary statistics for dental caries and periodontitis	45 563	461 031	https://data.bris.ac.uk/data/dataset/2j2rqgzedxlq02oqbb4vmycnc2	GLIDE	2019
东亚^b	骨质疏松症	Osteoporosis	212 453	-	https://jenger.riken.jp/result	BBJ	2021
	牙周病	Periodontal disease	178 726	-	https://pheweb.jp/pheno/Periodontal_Disease	BBJ	2021

表1 两样本研究全基因组关联分析（GWAS）数据信息

人群	变量	下载文件名	样本量（人）	SNP位点（个）	数据库	缩写	年份
欧洲^a	骨密度	UKBB eBMD GWAS Data Release 2017	142 487	17 166 351	http://www.gefos.org/?q=content/ukbb-ebmd-gwas-data-release-2017	GEFOS	2017
	牙周炎	GWAS summary statistics for dental caries and periodontitis	45 563	461 031	https://data.bris.ac.uk/data/dataset/2j2rqgzedxlq02oqbb4vmycnc2	GLIDE	2019
东亚^b	骨质疏松症	Osteoporosis	212 453	-	https://jenger.riken.jp/result	BBJ	2021
	牙周病	Periodontal disease	178 726	-	https://pheweb.jp/pheno/Periodontal_Disease	BBJ	2021

表2 单核苷酸多态性（SNP）工具变量信息表

人群	SNP	chr	EA	OA	EAF	骨质疏松症			牙周炎			R²	F值
人群	SNP	chr	EA	OA	EAF	β	SE	P值	β	SE	P值	R²	F值
欧洲	rs10022648	4	A	G	0.614	0.023	0.003	5.45 × 10^-11	-0.002	0.015	0.899	0.000 25	37.1
	rs10130587	14	G	C	0.594	-0.063	0.004	3.53 × 10^-69	0.012	0.016	0.472	0.001 91	286.7
	rs1013339	22	C	T	0.667	0.021	0.004	2.09 × 10^-9	0.009	0.015	0.566	0.000 21	30.8
	rs10139279	14	G	A	0.659	0.042	0.004	1.40 × 10^-32	-0.012	0.016	0.466	0.000 81	121.3
	……
	rs9327301	5	G	A	0.743	0.024	0.004	6.29 × 10^-10	0.008	0.018	0.670	0.000 22	32.6
	rs884205	18	A	C	0.249	-0.033	0.004	2.76 × 10^-17	-0.005	0.018	0.800	0.000 41	61.9
	rs9524200	13	A	G	0.052	-0.046	0.008	2.46 × 10^-9	0.009	0.033	0.775	0.000 21	30.8
	rs9606139	22	G	A	0.890	0.114	0.006	1.06 × 10^-93	0.042	0.030	0.170	0.002 53	381.0
	合计^a											0.000 58	87.7
东亚	rs114207218	1	G	T	0.114	-0.138	0.030	4.47 × 10^-6	-0.025	0.026	0.340	0.003 83	817.8
	rs12525228	6	C	T	0.804	0.119	0.024	9.03 × 10^-7	-0.009	0.021	0.681	0.004 49	958.5
	rs1576901	9	A	T	0.714	0.096	0.020	1.47 × 10^-6	0.032	0.017	0.064	0.003 80	811.1
	rs2864700	1	C	T	0.762	0.144	0.028	2.23 × 10^-7	-0.044	0.023	0.050	0.007 55	1 615.3
	rs4635671	3	G	T	0.213	-0.103	0.022	3.41 × 10^-6	0.031	0.019	0.103	0.003 54	755.2
	rs73573476	19	G	A	0.739	0.238	0.050	1.91 × 10^-6	0.011	0.041	0.795	0.021 77	4 728.3
	rs77430782	19	C	T	0.729	0.101	0.022	4.86 × 10^-6	-0.019	0.019	0.318	0.004 01	855.6
	rs948367	11	C	T	0.175	-0.087	0.019	4.14 × 10^-6	0.008	0.016	0.629	0.002 19	465.9
	合计^a											0.006 40	1 376.0

表2 单核苷酸多态性（SNP）工具变量信息表

人群	SNP	chr	EA	OA	EAF	骨质疏松症			牙周炎			R²	F值
人群	SNP	chr	EA	OA	EAF	β	SE	P值	β	SE	P值	R²	F值
欧洲	rs10022648	4	A	G	0.614	0.023	0.003	5.45 × 10^-11	-0.002	0.015	0.899	0.000 25	37.1
	rs10130587	14	G	C	0.594	-0.063	0.004	3.53 × 10^-69	0.012	0.016	0.472	0.001 91	286.7
	rs1013339	22	C	T	0.667	0.021	0.004	2.09 × 10^-9	0.009	0.015	0.566	0.000 21	30.8
	rs10139279	14	G	A	0.659	0.042	0.004	1.40 × 10^-32	-0.012	0.016	0.466	0.000 81	121.3
	……
	rs9327301	5	G	A	0.743	0.024	0.004	6.29 × 10^-10	0.008	0.018	0.670	0.000 22	32.6
	rs884205	18	A	C	0.249	-0.033	0.004	2.76 × 10^-17	-0.005	0.018	0.800	0.000 41	61.9
	rs9524200	13	A	G	0.052	-0.046	0.008	2.46 × 10^-9	0.009	0.033	0.775	0.000 21	30.8
	rs9606139	22	G	A	0.890	0.114	0.006	1.06 × 10^-93	0.042	0.030	0.170	0.002 53	381.0
	合计^a											0.000 58	87.7
东亚	rs114207218	1	G	T	0.114	-0.138	0.030	4.47 × 10^-6	-0.025	0.026	0.340	0.003 83	817.8
	rs12525228	6	C	T	0.804	0.119	0.024	9.03 × 10^-7	-0.009	0.021	0.681	0.004 49	958.5
	rs1576901	9	A	T	0.714	0.096	0.020	1.47 × 10^-6	0.032	0.017	0.064	0.003 80	811.1
	rs2864700	1	C	T	0.762	0.144	0.028	2.23 × 10^-7	-0.044	0.023	0.050	0.007 55	1 615.3
	rs4635671	3	G	T	0.213	-0.103	0.022	3.41 × 10^-6	0.031	0.019	0.103	0.003 54	755.2
	rs73573476	19	G	A	0.739	0.238	0.050	1.91 × 10^-6	0.011	0.041	0.795	0.021 77	4 728.3
	rs77430782	19	C	T	0.729	0.101	0.022	4.86 × 10^-6	-0.019	0.019	0.318	0.004 01	855.6
	rs948367	11	C	T	0.175	-0.087	0.019	4.14 × 10^-6	0.008	0.016	0.629	0.002 19	465.9
	合计^a											0.006 40	1 376.0

图2 欧洲人群两样本孟德尔随机化（MR）分析结果散点图　SNP为单核苷酸多态性；IVW为逆方差加权法；WM为加权中位数法；MR-Egger为MR-Egger回归。

图3 东亚人群两样本孟德尔随机化（MR）分析结果散点图　SNP为单核苷酸多态性；IVW为逆方差加权法；WM为加权中位数法；MR-Egger为MR-Egger回归。

表3 孟德尔随机化（MR）分析结果

人群	结局	暴露因素	方法	OR	95% CI	P值
欧洲	牙周炎	骨密度^a	IVW	0.964	0.902 ~ 1.030	0.281
			WM	0.986	0.886 ~ 1.097	0.797
			MR-Egger	0.896	0.781 ~ 1.027	0.117
东亚	牙周病	骨质疏松症	IVW	0.892	0.782 ~ 1.018	0.090
			WM	0.916	0.760 ~ 1.104	0.387
			MR-Egger	1.110	0.656 ~ 1.842	0.734

表3 孟德尔随机化（MR）分析结果

人群	结局	暴露因素	方法	OR	95% CI	P值
欧洲	牙周炎	骨密度^a	IVW	0.964	0.902 ~ 1.030	0.281
			WM	0.986	0.886 ~ 1.097	0.797
			MR-Egger	0.896	0.781 ~ 1.027	0.117
东亚	牙周病	骨质疏松症	IVW	0.892	0.782 ~ 1.018	0.090
			WM	0.916	0.760 ~ 1.104	0.387
			MR-Egger	1.110	0.656 ~ 1.842	0.734

表4 异质性检验

人群	暴露因素	结局事件	Q值	df	P值
欧洲	骨密度	牙周炎	217.26	206	0.282
日本	骨质疏松症	牙周病	6.01	6	0.423

表4 异质性检验

人群	暴露因素	结局事件	Q值	df	P值
欧洲	骨密度	牙周炎	217.26	206	0.282
日本	骨质疏松症	牙周病	6.01	6	0.423

表5 多效性检验

人群	暴露因素	结局事件	截距± SE	P值
欧洲	骨密度	牙周炎	0.003 3 ± 0.002 7	0.231
日本	骨质疏松症	牙周病	-0.025 6 ± 0.031 2	0.449

表5 多效性检验

人群	暴露因素	结局事件	截距± SE	P值
欧洲	骨密度	牙周炎	0.003 3 ± 0.002 7	0.231
日本	骨质疏松症	牙周病	-0.025 6 ± 0.031 2	0.449

图4 欧洲人群"leave-one-out"敏感性分析结果　注：中心点均在0的左侧。

图5 东亚人群"leave-one-out"分析结果　注：中心点均在0左侧。

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