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中华口腔医学研究杂志(电子版)

中华口腔医学研究杂志(电子版) ›› 2020, Vol. 14 ›› Issue (01) : 14 -18. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-1366.2020.01.004

所属专题： 文献；

基础研究

基于数据挖掘分析低氧诱导因子-3α在头颈鳞状细胞癌中的表达及临床意义
陈小冰1, 陈晰娟1, 刘芹1, 潘雪1, 张思远1, 任先越1,†()   
  1. 1. 中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院，广东省口腔医学重点实验室，广州　510055
  • 收稿日期:2019-10-09 出版日期:2020-02-01
  • 通信作者: 任先越

The expression and clinical significance of hypoxia-inducible factor-3α in head and neck squamous cell carcinoma based on data analysis

Xiaobing Chen1, Xijuan Chen1, Qin Liu1, Xue Pan1, Siyuan Zhang1, Xianyue Ren1,†()   

  1. 1. Guanghua School of Stomatology, Hospital of Stomatology, Sun Yat-sen University, Guangdong Provincial Key Laboratory of Stomatology, Guangzhou 510055, China
  • Received:2019-10-09 Published:2020-02-01
  • Corresponding author: Xianyue Ren
  • About author:
    Corresponding author: Ren Xianyue, Email:
  • Supported by:
    National Natural Science Foundation of China(81702700, 81700979); Guangzhou Science and Technology Plan Project(201804010144)
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引用本文：

陈小冰, 陈晰娟, 刘芹, 潘雪, 张思远, 任先越. 基于数据挖掘分析低氧诱导因子-3α在头颈鳞状细胞癌中的表达及临床意义[J]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2020, 14(01): 14-18.

Xiaobing Chen, Xijuan Chen, Qin Liu, Xue Pan, Siyuan Zhang, Xianyue Ren. The expression and clinical significance of hypoxia-inducible factor-3α in head and neck squamous cell carcinoma based on data analysis[J]. Chinese Journal of Stomatological Research(Electronic Edition), 2020, 14(01): 14-18.

目的

探讨头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中低氧诱导因子-3α（HIF-3α）的表达与其DNA甲基化水平的关系，研究HIF-3α表达异常对HNSCC患者预后的影响。

方法

以肿瘤基因组（TCGA）数据库为研究基础，分析HIF-3α在530例HNSCC及50例正常头颈组织中的mRNA表达及DNA甲基化水平，独立样本t检验进行统计分析；Pearson相关性分析HNSCC组织中HIF-3α DNA甲基化水平与其mRNA表达之间的关系。Kaplan-Meier生存分析法研究HIF-3α表达与HNSCC患者的总生存率及无复发生存率之间的关系，Log-rank检验进行统计分析。对HIF-3α高表达组与低表达组肿瘤组织进行差异表达基因分析，同时对差异表达基因进行基因富集分析（GSEA），研究其可能参与的生物学功能。

结果

与正常组织相比，HNSCC组织中HIF-3α的mRNA表达水平降低，表达量分别为（4.809 ± 0.293）和（3.100 ± 0.092），差异有统计学意义（t= 5.369，P<0.001）；而DNA甲基化水平升高，表达量分别（0.158 ± 0.010）和（0.362 ± 0.009），差异有统计学意义（t= 6.806，P<0.001）；HNSCC组织中HIF-3α的mRNA表达水平与其DNA甲基化水平呈负相关（r=-0.46，P<0.001）；HIF-3α低表达的HNSCC患者总生存率及无复发生存率均显著低于HIF-3α高表达组（HR= 0.701，P= 0.02；HR= 0.517，P= 0.004）；GSEA基因富集分析发现，HIF-3α低表达组和高表达组差异基因主要富集在P53信号通路、凋亡通路和免疫反应通路。互作蛋白分析显示，HIF-3α可能与血管内皮生长因子A（VEGFA）、CREB结合蛋白（CREBBP）等相互作用。

结论

HIF-3α在HNSCC中表达降低与其DNA甲基化水平升高密切相关，是潜在的预后预测分子指标。

关键词: 癌，鳞状细胞, 头颈部肿瘤, 低氧诱导因子, 低氧微环境
Objective

To investigate the relationship between the hypoxia inducible factor-3α (HIF-3α) mRNA level and the DNA methylation level in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) , and to identify the potential novel prognostic biomarker for HNSCC patients.

Methods

Based on TCGA database, 530 cases of HNSCC and 50 cases of normal tissue were analyzed for the mRNA and methylation level of HIF-3α with Independent sample t-test. Pearson correlation analysis was used to explore the relationship between DNA methylation and mRNA expression of HIF-3α. Kaplan-Meier survival curves were drawn to investigate the relationship between the expression of HIF-3α, the overall and recurrence-free survival rate of patients with HNSCC by using the Log-rank test. The differentially expressed genes were detected in both the high- and low-expression groups of HIF-3α. Gene set enrichment analysis (GSEA) was performed to investigate the potential molecular function of HIF-3α in HNSCC. The online tool cBioportal was used to examine the proteins that interacted with HIF-3α.

Results

The mRNA expression level of HIF-3α in the normal tissue (4.809 ± 0.293) was significantly higher than that of HNSCC (3.100 ± 0.092; t= 5.369, P<0.001) , whereas the DNA methylation level of HIF-3α in the normal tissue (0.158 ± 0.010) was significantly lower than the latter (0.362 ± 0.009; t= 6.806, P<0.001) . Furthermore, the expression of HIF-3α mRNA was negatively correlated to the level of DNA methylation in HNSCC tissue (r=-0.46, P<0.001) . GSEA analysis showed that the differentially expressed genes were mainly concentrated in P53 signaling pathway, apoptotic pathway and immune response pathway. Interaction protein analysis showed that HIF-3α might interact with VEGFA and CREBBP.

Conclusions

The decrease of HIF-3α expression was strongly related to the increase of DNA methylation in HNSCC. Patients with a low expression level of HIF-3α showed poor clinical outcomes, demonstrating that HIF-3α may be used as a prognostic indicator for HNSCC patients.

Key words: Carcinoma, squamous cell, Head and neck neoplasms, Hypoxia inducible factor, Hypoxic microenvironment
图1 低氧诱导因子-3α（HIF-3α）在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中的mRNA及DNA甲基化表达情况A：HIF-3α在HNSCC组织中的mRNA表达水平降低；B：HNSCC组织中，HIF-3α DNA甲基化水平升高；与对照组相比，差异具有统计学意义（aP<0.05）；C：HIF-3α mRNA表达与其DNA甲基化水平呈负相关关系
图2 低氧诱导因子-3α（HIF-3α）mRNA表达与头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者预后的相关性A：总生存率；B：无复发生存率；HIF-3α高表达组的总生存率和无复发生存率均显著高于HIF-3α低表达组
图3 低氧诱导因子-3α（HIF-3α）功能基因集富集分析与相互作用蛋白网络构建A：HIF-3α低表达组和高表达组之间的差异基因火山图；B：HIF-3α低表达组和高表达组差异基因主要富集在P53信号通路、凋亡通路和免疫反应通路；C：HIF-3α互作蛋白网络图
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