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中华口腔医学研究杂志(电子版)

中华口腔医学研究杂志(电子版) ›› 2023, Vol. 17 ›› Issue (05) : 315 -321. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-1366.2023.05.001

所属专题： 总编推荐； 口腔医学；

专家论坛

三级淋巴结构在口腔癌中的特征及意义
李晨曦, 谭小容, 魏巍, 李慕秋, 龚忠诚†()   
  1. 新疆医科大学第一附属医院（附属口腔医院）口腔颌面肿瘤外科，乌鲁木齐　830054；新疆维吾尔自治区口腔医学研究所，乌鲁木齐　830054；华中科技大学同济医学院附属协和医院　口腔医学中心，口腔颌面发育与再生湖北省重点实验室，武汉　430022
    新疆医科大学第一附属医院（附属口腔医院）口腔颌面肿瘤外科，乌鲁木齐　830054；新疆维吾尔自治区口腔医学研究所，乌鲁木齐　830054
  • 收稿日期:2023-05-01 出版日期:2023-10-01
  • 通信作者: 龚忠诚

Characteristics and significance of tertiary lymphoid structures in oral cancer

Chenxi Li, Xiaorong Tan, Wei Wei, Muqiu Li, Zhongcheng Gong†()   

  1. Oncological Department of Oral and Maxillofacial Surgery, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, School/Hospital of Stomatology Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China; Stomatological Research Institute of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, China; Hubei Province Key Laboratory of Oral and Maxillofacial Development and Regeneration, School of Stomatology, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China
    Oncological Department of Oral and Maxillofacial Surgery, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, School/Hospital of Stomatology Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China; Stomatological Research Institute of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830054, China
  • Received:2023-05-01 Published:2023-10-01
  • Corresponding author: Zhongcheng Gong
  • Supported by:
    National Natural Science Foundation of China(82360481); Open Project of Hubei Province Key Laboratory of Oral and Maxillofacial Development and Regeneration(2022kqhm008); Xinjiang Postgraduate Scientific Research Innovation Project(XJ2023G174)
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引用本文：

李晨曦, 谭小容, 魏巍, 李慕秋, 龚忠诚. 三级淋巴结构在口腔癌中的特征及意义[J/OL]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2023, 17(05): 315-321.

Chenxi Li, Xiaorong Tan, Wei Wei, Muqiu Li, Zhongcheng Gong. Characteristics and significance of tertiary lymphoid structures in oral cancer[J/OL]. Chinese Journal of Stomatological Research(Electronic Edition), 2023, 17(05): 315-321.

三级淋巴结构（TLS）是出生后在非淋巴组织中形成的免疫细胞有组织的聚集体。TLS不存在于生理条件，而是在包括自身免疫性疾病、慢性感染和癌症等慢性炎症环境下出现。在癌症进展情况下，TLS促进免疫细胞涌入癌症发生部位，因此作为提高患者抗癌免疫力和良好治疗反应的一种手段而引起了学术界的兴趣，但其形成的驱动因素，以及这些结构对肿瘤内免疫反应的贡献仍不完全清楚。笔者综述了TLS的生物学表现并概述了TLS在口腔癌研究的最新进展。

关键词: 肿瘤微环境, 口腔肿瘤, 癌，鳞状细胞, 免疫治疗, 肿瘤免疫

Tertiary lymphoid structures (TLSs) are organized aggregates of immune cells that form postnatally in nonlymphoid tissues. TLSs are not found under physiological conditions but arise in the context of chronic inflammation, such as autoimmune diseases, chronic infection, and cancer. In the setting of cancer development, TLSs facilitate the influx of immune cells into the cancer site and have therefore attracted interest as a means of improving anticancer immunity and favorable treatment response in patients. In spite of their presumed importance, the drivers of TLSs formation in cancer and the contribution of these structures to intratumoral immune response remain incompletely understood. In this article, the biology of TLSs and their recent advances in oral cancer research were reviewed.

Key words: Tumor microenvironment, Mouth neoplasms, Carcinoma, squamous cell, Immunotherapy, Cancer immunology
表1 肿瘤中三级淋巴结构（TLS）的组成和标志物
项目类别 结构/细胞 标志物
常见内容 高内皮微静脉 无特异性，MECA-79
树突状细胞 DC-LAMP
B细胞 CD20
T细胞 CD3
可能组成部分 生发中心 Ki-67
增殖性B细胞 Ki-67
滤泡辅助性T细胞 CD4、CXCR5、CD40L、IL-21、IL-6
与TLS相关的其他标志物 趋化因子 CCL-2、3、4、5、8、18、19、21
细胞毒性T细胞 CXCL-9、10、11、13
调节性T细胞 CD8
内皮细胞 FOXP3
滤泡树突状细胞 CD31
成熟B细胞 CD23
表2 肿瘤微环境中三级淋巴结构（TLS）的可能驱动因素及其分子机制
驱动方式 具体表现 参考文献
LTi细胞 LTi细胞是CD4+/CD3-/CD45+先天性淋巴样细胞，表达RORγt和Id2转录因子，LTi细胞聚集后，依赖于TNF家族成员启动TLS形成的初始步骤。随后CCL19+和（或）CCL21+ FRC和CXCL13+ FDC共同调节表达相应CCR7和CXCR5的淋巴细胞募集到淋巴生态位，以及调控HEV的血管形成，从而允许形成T细胞区和B细胞区。 [17，18，19]
替代LTi细胞 Th17细胞、ILC3、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞、B细胞和巨噬细胞均可能替代癌症中的LTi细胞，其中T细胞产生的IL-17可诱导基质细胞表达CXCL13和CCL19，从而促进淋巴组织的形成。但是，这些淋巴聚集物中的T和B细胞区没有间隔，且缺乏HEV。因此，通常认为这是不正常的TLS。 [20，21，22，23，24，25]
替代LTo细胞 肿瘤内CAF群可作为LTo细胞产生CXCL13、CCL19、CCL21等淋巴趋化因子和BAFF、IL-7、April等生存因素诱导形成TLS。 [14，23]
表3 口腔鳞状细胞癌（OSCC）组织中三级淋巴结构（TLS）的基因标志物
标志物分子 作用特点 参考文献
IL-7、LTβ、CXCL13 只有IL-7、LTβ、CXCL13在TLS+中的表达较TLS-更强，而其余编码炎症细胞因子和趋化因子的基因如IL-1B、IL-6、TNF、IFNG、CXCL1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL2、CCL3、CCL5、CCL19和CCL21在新生TLS中未发现有明显改变。 [27]
CCL19、CCL21、CXCL12 包含TLS的主要标志物HEV+的标本中CCL19、CCL21、CXCL12的表达显著高于HEV-的标本。 [38]
CCR7、LTβ、CTLA4、TIM3、LAG3 TCF7+ T细胞位于TLS内及周围，且TCF7+ T细胞组中TLS相关基因表达水平较高，其中CCR7、LTβ为高表达；CTLA4、TIM3、LAG3为低表达。 [39]
CCL20、CCR6 缺乏TLS即HEV-的标本中CCL20出现高表达，CCL20招募表达CCR6的细胞及调节性T细胞，而肿瘤细胞也表达CCR6，因此CCL20被认为和肿瘤的出现及转移有关，阻碍抗肿瘤的免疫反应。是否可以据此推断如果在OSCC肿瘤标本中检测出CCL20则预示着TLS的消失及肿瘤的进展。 [40]
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