多基因风险评分在非综合征型唇腭裂风险预测中的研究进展

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-1366.2025.06.010

作为最常见的先天性颅颌面发育畸形，非综合征性唇腭裂（NSOC）是由遗传易感性、环境暴露及基因-环境交互作用共同导致的复杂多基因疾病。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出众多与NSOC风险相关的单核苷酸多态性（SNP），但单个变异有限的效应值制约了其临床风险预测价值。多基因风险评分（PRS）通过整合多个SNP的效应值提供疾病风险信息，已在多种复杂疾病预测中展现出显著效能，但其在NSOC领域的应用仍处于起步阶段。本文对PRS在NSOC风险预测中的研究进展进行综述，并讨论了目前PRS应用过程中面临的挑战及未来发展方向。

关键词: 多基因风险评分, 非综合征型唇腭裂, 全基因组关联研究, 风险预测

As the most prevalent congenital craniofacial developmental anomalies, non-syndromic orofacial clefts (NSOC) are complex polygenic disorders arising from the interplay of genetic susceptibility, environmental exposures, and gene-environment interactions. Genome-wide association studies (GWAS) have identified numerous single nucleotide polymorphism (SNP) associated with NSOC risk. However, individual variants exhibit limited clinical utility for risk prediction due to their modest effect sizes. The polygenic risk score (PRS) aggregates the effects of SNP to provide disease-related risk information, which has demonstrated remarkable efficacy in disease prediction across various complex disorders. However, its application to NSOC remains in its infancy. This study reviews the advancements in PRS methodologies for predicting NSOC risk and discusses the current challenges and future directions for PRS development in this field.

Key words: Polygenic risk score, Non-syndromic orofacial clefts, Genome-wide association studies, Risk prediction

图1 基于GWAS数据集构建PRS模型的基本流程（本图使用BioRender绘制） GWAS为全基因组关联研究；PRS为多基因风险评分；LD为连锁不平衡。

表1 多基因风险评分（PRS）的主要应用场景、相应疾病及代表性研究

PRS的应用场景	疾病举例及代表性研究	模型构建中纳入的人群	主要研究发现
指导一级预防及生活方式干预	冠心病^[31]	多种族人群	在来自UK Biobank的欧洲血统参与者中，GPSMult与冠心病患病率强相关（P<0.001）
	2型糖尿病^[32]	欧洲人群	AUC为0.66，处于2型糖尿病PRS极端值的个体患病率差异超过9倍
	胃癌^[33]	中国人群	基于112个SNP的PRS显示出与胃癌风险最强的相关性（P = 7.56 × 10^-10）
改善疾病的筛查模式	乳腺癌^[25]	欧洲人群	纳入313个SNP的PRS与疾病密切相关，AUC为0.630
药物基因组学中预测不同个体对药物治疗的反应性	精神障碍^[34]	欧洲人群	重型抑郁症中较大的遗传风险负荷与较差的抗抑郁药物反应性相关
改善人群的寿命与健康寿命	寿命^[35]	瑞典人群	高空腹血糖的遗传易感性与慢性疾病风险相关；C-反应蛋白的较高遗传评分与较低的死亡风险相关

表1 多基因风险评分（PRS）的主要应用场景、相应疾病及代表性研究

PRS的应用场景	疾病举例及代表性研究	模型构建中纳入的人群	主要研究发现
指导一级预防及生活方式干预	冠心病^[31]	多种族人群	在来自UK Biobank的欧洲血统参与者中，GPSMult与冠心病患病率强相关（P<0.001）
	2型糖尿病^[32]	欧洲人群	AUC为0.66，处于2型糖尿病PRS极端值的个体患病率差异超过9倍
	胃癌^[33]	中国人群	基于112个SNP的PRS显示出与胃癌风险最强的相关性（P = 7.56 × 10^-10）
改善疾病的筛查模式	乳腺癌^[25]	欧洲人群	纳入313个SNP的PRS与疾病密切相关，AUC为0.630
药物基因组学中预测不同个体对药物治疗的反应性	精神障碍^[34]	欧洲人群	重型抑郁症中较大的遗传风险负荷与较差的抗抑郁药物反应性相关
改善人群的寿命与健康寿命	寿命^[35]	瑞典人群	高空腹血糖的遗传易感性与慢性疾病风险相关；C-反应蛋白的较高遗传评分与较低的死亡风险相关

表2 已公开发表的口腔疾病多基因风险评分（PRS）的相关研究

疾病类型	研究对象人群	模型变量池	结论及发现	PMID
龋病	15 460名瑞典成人	902 205个SNP	PRS每增加1个标准差与DMFS增加约4个单位相关（P<2 × 10^-16）	38584306^[36]
牙周炎	50名高加索人（不同程度病情患者）	5个SNP	与早期慢性牙周炎个体相比，中重度慢性牙周炎个体的PRS明显更高	21846573^[37]
	449名中国人（335病例/114对照）	4个SNP	PRS每增加1分，患广泛型侵袭性牙周炎的风险增加31%	31833563^[38]
舍格伦综合征	8 807名斯堪的纳维亚人（1 065病例/7 742对照）	21个SNP	AUC为0.75	39693120^[39]
颅面短小畸形	含1 696名个体的队列（724病例/972对照）	15个SNP	PRS与颅面短小畸形显著相关（P = 7.22 × 10^-58）	33615373^[40]
口腔鳞状细胞癌	846名中国人（360病例/486对照）	2个SNP	AUC为0.61	30657779^[41]

表2 已公开发表的口腔疾病多基因风险评分（PRS）的相关研究

疾病类型	研究对象人群	模型变量池	结论及发现	PMID
龋病	15 460名瑞典成人	902 205个SNP	PRS每增加1个标准差与DMFS增加约4个单位相关（P<2 × 10^-16）	38584306^[36]
牙周炎	50名高加索人（不同程度病情患者）	5个SNP	与早期慢性牙周炎个体相比，中重度慢性牙周炎个体的PRS明显更高	21846573^[37]
	449名中国人（335病例/114对照）	4个SNP	PRS每增加1分，患广泛型侵袭性牙周炎的风险增加31%	31833563^[38]
舍格伦综合征	8 807名斯堪的纳维亚人（1 065病例/7 742对照）	21个SNP	AUC为0.75	39693120^[39]
颅面短小畸形	含1 696名个体的队列（724病例/972对照）	15个SNP	PRS与颅面短小畸形显著相关（P = 7.22 × 10^-58）	33615373^[40]
口腔鳞状细胞癌	846名中国人（360病例/486对照）	2个SNP	AUC为0.61	30657779^[41]

表3 亚、非、欧洲人群中独立开展的代表性多基因风险评分（PRS）研究

研究对象	疾病或表型	SNP数量	主要研究结论及参考文献
亚洲人群	冠心病	540	PRS最高20%个体的患病风险是最低20%个体的3倍^[62]
	胃癌	112	跨PRS各五分位数的发病风险显著增加（P<0.001）^[33]
欧洲人群	冠心病	6 630 150	PRS最高十分位数个体与其他个体相比心律失常性猝死的绝对风险升高（8.0% vs. 4.8%，P = 0.005）^[63]
	胃癌	125	PRS上五分位数个体的患病风险比下五分位数个体更高（HR = 1.43，P = 0.005）^[64]
非洲人群	总胆固醇	173	对于撒哈拉以南非洲人群，总胆固醇PRS每增加一个单位，血中总胆固醇浓度平均增加0.226 mmol/L（P<0.001）^[65]
	PM_2.5敏感性	52	PM_2.5敏感性的PRS较高与慢性阻塞性肺疾病的诊断显著相关（P = 0.022）^[66]

表3 亚、非、欧洲人群中独立开展的代表性多基因风险评分（PRS）研究

研究对象	疾病或表型	SNP数量	主要研究结论及参考文献
亚洲人群	冠心病	540	PRS最高20%个体的患病风险是最低20%个体的3倍^[62]
	胃癌	112	跨PRS各五分位数的发病风险显著增加（P<0.001）^[33]
欧洲人群	冠心病	6 630 150	PRS最高十分位数个体与其他个体相比心律失常性猝死的绝对风险升高（8.0% vs. 4.8%，P = 0.005）^[63]
	胃癌	125	PRS上五分位数个体的患病风险比下五分位数个体更高（HR = 1.43，P = 0.005）^[64]
非洲人群	总胆固醇	173	对于撒哈拉以南非洲人群，总胆固醇PRS每增加一个单位，血中总胆固醇浓度平均增加0.226 mmol/L（P<0.001）^[65]
	PM_2.5敏感性	52	PM_2.5敏感性的PRS较高与慢性阻塞性肺疾病的诊断显著相关（P = 0.022）^[66]

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