口腔鳞状细胞癌组织的基因表达

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-1366.2010.04.004

目的

研究与口腔鳞状细胞癌（OSCC）发生相关的表达阳性基因，为探究OSCC的发生机制奠定基础。

方法

采用美国SuperArray 公司的肿瘤基因芯片（OHS-802）检测口腔正常组织和OSCC 组织的肿瘤相关基因表达差异，进一步使用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）法对部分阳性基因进行验证，寻找与OSCC 恶变发生、发展相关的基因。基因芯片实验采用化学发光检测试剂盒，X 线胶片曝光，图片需保存为灰度（8 或16 位色）的电子文档，使用综合型GEArray 表达分析配套软件进行完整的芯片数据分析。 RT-PCR 电泳结果采用Kodak 凝胶成像分析系统对部分基因的表达水平进行定量，然后将其与芯片分析的数据结果进行相似性分析。

结果

经Kodak 凝胶成像分析系统定量后，证实正常组织和OSCC 组织间CLK-3、CTNNB-1、GDF-15、FKBP-8、SOCS-3、NF-1、BCL-2、XRCC-1、ACP-2 共9 个SupperArray 阳性基因的RT-PCR 结果，在表达水平上和SupperArray 芯片检测方法获得的结果差异有统计学意义（P ＜0.05）。 OSCC 发生的分子机制较为复杂，特别是与细胞周期调控基因、生长因子基因和细胞增殖分化基因关系密切。

结论

本研究为深入了解OSCC 的发生机制奠定了基础。

关键词: 口腔鳞状细胞癌, 基因芯片, 基因表达

Objective

To screen the marker genes related to the tumorigenesis of oral squamous cell carcinoma （OSCC）， and to explore the possible mechanism of OSCC.

Methods

In order to identify candidate genes， differential gene expression profile between normal tissues and OSCC tissues was examined by using Oligo Cancer Microarray （SuperArray， U.S.A） and further validate by RT-PCR. to identify the genes related to OSCC. Total RNAs were isolated from tissue samples， Chemiluminescent Detection Kit （SuperArray Bioscience， Catalog Number D-01）， X-ray film and GEArray Expression Analysis Suite （supplies on Internet） were performed to analyze the gene profile of OSCC. In order to quantize the expression level of the chosen genes in RT-PCR， Kodak Gel image analysis system was used. A correlation analysis was then performed.

Results

The microarray analysis revealed nine differentiated expressed genes including CLK-3，CTNNB-1，GDF-15，FKBP-8，SOCS-3，NF-1，BCL-2，XRCC-1 and ACP-2（P ＜0.05）， which were further confirmed by RT-PCR results （P ＜0.05）.

Conclusion

This research may shred light on the underlying molecular mechanism of OSCC.

Key words: Oral squamous cell carcinoma, Gene chip, Gene expression

表1 SupperArray 肿瘤基因芯片基因功能分布

功能基因群	基因数量
凋亡相关基因	76
细胞周期相关基因	127
细胞生长与分化相关基因	167
细胞运动相关基因	28
信号转导相关基因	118
其他主流相关基因	188
合计	704

表1 SupperArray 肿瘤基因芯片基因功能分布

功能基因群	基因数量
凋亡相关基因	76
细胞周期相关基因	127
细胞生长与分化相关基因	167
细胞运动相关基因	28
信号转导相关基因	118
其他主流相关基因	188
合计	704

表2 验证基因的引物信息

基因	基因库号	序列	相对分子质量
NF-1	NM_000267	Forward Primer5' GTCATTGCCTTCCGTTCC 3' Reverse Primer5' CACCCAAAGACAACAAGAGC 3'	239 000
ACP-2	NM_001610	Forward Primer5' AACCAAGGAGGGGATGCT 3' Reverse Primer5' AGGAATAGGCTGCCACGA 3'	217 000
BCL-2	NM_000633	Forward Primer5' TGGGATCGTTGCCTTATG 3' Reverse Primer5' GCTATTTTATTGGATGTGCTTT 3'	275 000
CLK-3	NM_001292	Forward Primer5' GTGGTGGAGTGCTTGGAC 3' Reverse Primer5' CTAAGGGCGTGGCAGA 3'	308 000
FKBP-8	NM_012181	Forward Primer5' CTCCTACGACCTCGCCATCA 3' Reverse Primer5' CCCAAACAGCCACTTCCAT 3'	454 000
SOCS-3	NM_003955	Forward Primer5' CCCCAGAAGAGCCTATTACATC 3' Reverse Primer5' AGGAACTCCCGAATGGGCCCCGGCA 3'	179 000
TFDP-2	NM_006286	Forward Primer5' AGAAGAACATTAGGCGAAGA 3' Reverse Primer5' ATTCCCATCCGCTTTAGT 3'	430 000
XRCC-1	NM_006297	Forward Primer5' GCTTGAGTTTTGTACGGTTTC 3' Reverse Primer5' ACTGGGGATGTCTTGTTGAT 3'	175 000
CTNNB-1	NM_001904	Forward Primer5' CCAAGTGGGTGGTATAGAG 3' Reverse Primer5' GGGACAAAGGGCAAGA 3'	247 000
GDF-15	NM_004864	Forward Primer5' CGCTCCAGACCTATGATGACTT 3' Reverse Primer5' CCTTGAGCCCATTCCACA 3'	128 000
β-actin	NM_001101.2	Forward Primer5' AGCGCAAGTACTCCGTGTG 3' Reverse Primer5' AAGCAATGCTATCACCTCC 3'	501 000
GAPDH	NM_002046.3	Forward Primer5' GAAGGTCGGAGTCAACGG 3' Reverse Primer5' GGAAGATGGTGATGGGATT 3'	221 000

表2 验证基因的引物信息

基因	基因库号	序列	相对分子质量
NF-1	NM_000267	Forward Primer5' GTCATTGCCTTCCGTTCC 3' Reverse Primer5' CACCCAAAGACAACAAGAGC 3'	239 000
ACP-2	NM_001610	Forward Primer5' AACCAAGGAGGGGATGCT 3' Reverse Primer5' AGGAATAGGCTGCCACGA 3'	217 000
BCL-2	NM_000633	Forward Primer5' TGGGATCGTTGCCTTATG 3' Reverse Primer5' GCTATTTTATTGGATGTGCTTT 3'	275 000
CLK-3	NM_001292	Forward Primer5' GTGGTGGAGTGCTTGGAC 3' Reverse Primer5' CTAAGGGCGTGGCAGA 3'	308 000
FKBP-8	NM_012181	Forward Primer5' CTCCTACGACCTCGCCATCA 3' Reverse Primer5' CCCAAACAGCCACTTCCAT 3'	454 000
SOCS-3	NM_003955	Forward Primer5' CCCCAGAAGAGCCTATTACATC 3' Reverse Primer5' AGGAACTCCCGAATGGGCCCCGGCA 3'	179 000
TFDP-2	NM_006286	Forward Primer5' AGAAGAACATTAGGCGAAGA 3' Reverse Primer5' ATTCCCATCCGCTTTAGT 3'	430 000
XRCC-1	NM_006297	Forward Primer5' GCTTGAGTTTTGTACGGTTTC 3' Reverse Primer5' ACTGGGGATGTCTTGTTGAT 3'	175 000
CTNNB-1	NM_001904	Forward Primer5' CCAAGTGGGTGGTATAGAG 3' Reverse Primer5' GGGACAAAGGGCAAGA 3'	247 000
GDF-15	NM_004864	Forward Primer5' CGCTCCAGACCTATGATGACTT 3' Reverse Primer5' CCTTGAGCCCATTCCACA 3'	128 000
β-actin	NM_001101.2	Forward Primer5' AGCGCAAGTACTCCGTGTG 3' Reverse Primer5' AAGCAATGCTATCACCTCC 3'	501 000
GAPDH	NM_002046.3	Forward Primer5' GAAGGTCGGAGTCAACGG 3' Reverse Primer5' GGAAGATGGTGATGGGATT 3'	221 000

表3 RNA 质量检测（）

被检组织	例数	A ₂₆₀	A ₂₈₀	A ₂₆₀/A₂₈₀	RNA浓度（μg/μl）
正常口腔黏膜	3	62.658±8.612	31.17±5.364	2.01	2.51±0.34
OSCC	3	56.806±7.502	28.25±4.265	2.01	2.27±0.28

表3 RNA 质量检测（）

被检组织	例数	A ₂₆₀	A ₂₈₀	A ₂₆₀/A₂₈₀	RNA浓度（μg/μl）
正常口腔黏膜	3	62.658±8.612	31.17±5.364	2.01	2.51±0.34
OSCC	3	56.806±7.502	28.25±4.265	2.01	2.27±0.28

图1 RNA 变性胶电泳 1 ～3 分别为3 个不同病例样本的总RNA

图2 SupperArray 肿瘤基因芯片检测440 个肿瘤相关基因表达水平的变化 A. 口腔黏膜正常组织； B. OSCC 组织

表4 OSCC 发生的阳性基因

基因表达		阳性基因
变化	倍数	阳性基因
上调	≥10	NF1、MYB、FASTK、MMP14、CHAF1A、AS1R3、MAPK12、MYCL1、GDF15、TFDP2、DVL3、FKBP8、CDKN2B、LCK、KITLG、Luc1、TP73、CRHR1、CDKN2A、XRCC1、ERBB4、MET、CTNNB1、CLK3、FOSL1、ETV1、CDKN2D、CENPC1、MYBL2
	9-5	UCHL1、HYAL1、TK1、AS1R2、PTGS1、PIM1、MMP1、MYBL1、AS1、CDC20、ETV3、HMMR、E2F1、H2AFZ、TNFRSF10A、RHOD
	4-2	F2R、SEPT6 、MCM4、BAS2C、FOXG1A、EIF5 、MMP17、CDC25A、XRCC4、AS1R1、CEBPG、CSF1R 、TP53 、Luc2 、FAS、ARID4A、ABL2、RELA、GPR39、TXNRD1、SKI、DDX10、NMBR、ICAM1、TBL3、ING1、CDC25B、CLK1、GNA13、WNT2B、BAX、VEGFA、ID1 、NR1D1、MCC、NRAS、MARS、MAS1、CCNE1、CDKN1C、IDUA、WNT3、NRG1、UBE2L6 、LAMB1、FGFR1、KRT9、FBN1、E2F3、TFAP2C、KIAA1026、PSMA1、KPNA2、GAS6、SHH、IGF1R、CDK10、IFITM1、FZD9、SNAI2、PIK3CA、PTPRN、CDKN1A、TNF、NR2F1、RALBP1、CLTC、RELB、ABCB1
下调	≥10	TGFB1、BCL2、SOCS3、SLC16A1
	9-5	ACP2、E2F5、MME、TIE1
	4-2	RHOB、LEP、ALB、PFDN4、MDM2、BARD1、WNT5A、STAT5B、PA2G4、BAS2C、PTN、AK1、TOB1、RIPK1、WNT2、ABCC4、TGFA、SMPD1、SEPP1、ACY1、ABI2、TRAM1、BRCA2、ADSL、THBS1、ABL1

表4 OSCC 发生的阳性基因

基因表达		阳性基因
变化	倍数	阳性基因
上调	≥10	NF1、MYB、FASTK、MMP14、CHAF1A、AS1R3、MAPK12、MYCL1、GDF15、TFDP2、DVL3、FKBP8、CDKN2B、LCK、KITLG、Luc1、TP73、CRHR1、CDKN2A、XRCC1、ERBB4、MET、CTNNB1、CLK3、FOSL1、ETV1、CDKN2D、CENPC1、MYBL2
	9-5	UCHL1、HYAL1、TK1、AS1R2、PTGS1、PIM1、MMP1、MYBL1、AS1、CDC20、ETV3、HMMR、E2F1、H2AFZ、TNFRSF10A、RHOD
	4-2	F2R、SEPT6 、MCM4、BAS2C、FOXG1A、EIF5 、MMP17、CDC25A、XRCC4、AS1R1、CEBPG、CSF1R 、TP53 、Luc2 、FAS、ARID4A、ABL2、RELA、GPR39、TXNRD1、SKI、DDX10、NMBR、ICAM1、TBL3、ING1、CDC25B、CLK1、GNA13、WNT2B、BAX、VEGFA、ID1 、NR1D1、MCC、NRAS、MARS、MAS1、CCNE1、CDKN1C、IDUA、WNT3、NRG1、UBE2L6 、LAMB1、FGFR1、KRT9、FBN1、E2F3、TFAP2C、KIAA1026、PSMA1、KPNA2、GAS6、SHH、IGF1R、CDK10、IFITM1、FZD9、SNAI2、PIK3CA、PTPRN、CDKN1A、TNF、NR2F1、RALBP1、CLTC、RELB、ABCB1
下调	≥10	TGFB1、BCL2、SOCS3、SLC16A1
	9-5	ACP2、E2F5、MME、TIE1
	4-2	RHOB、LEP、ALB、PFDN4、MDM2、BARD1、WNT5A、STAT5B、PA2G4、BAS2C、PTN、AK1、TOB1、RIPK1、WNT2、ABCC4、TGFA、SMPD1、SEPP1、ACY1、ABI2、TRAM1、BRCA2、ADSL、THBS1、ABL1

表5 OSCC 发生的阳性基因分布（个）

	基因功能分组	基因数量	表达上调基因数量	表达下调基因数量
细胞凋亡	抗凋亡基因	18	3	2
	Caspase激活基因	4	2	0
	DNA损伤反应	3	2	1
	凋亡相关因子	24	9	2
	凋亡诱导基因	8	2	0
	凋亡诱导信号基因	10	6	0
	凋亡调控基因	6	1	1
	其他	3	1	0
细胞周期	细胞周期阻遏	13	6	1
	细胞周期Checkpoint	4	2	0
	细胞周期调控	81	27	6
	其他	29	13	0
细胞生长与分化	细胞分化	6	2	0
	细胞生长或维持	63	7	5
	细胞增殖	41	9	4
	生长因子	11	3	3
	调控基因	46	11	5
细胞运动	细胞迁移和运动	10	3	1
	细胞间黏附	2	1	0
	细胞基质黏附	6	0	0
	MMP和MMP抑制剂	10	3	3
信号转导	细胞表面受体相关信号通路	13	3	0
	Frizzled信号通路	9	4	2
	G蛋白偶联受体信号通路	17	7	0
	胰岛素受体信号通路	2	1	0
	Integrin介导信号通路	4	0	0
	胞内信号转导	29	4	4
	JAK-STAT信号通路	6	0	1
	Notch信号通路	2	0	0
	RAS蛋白信号通路	3	2	0
	Rho蛋白信号通路	4	1	1
	小GTP酶介导信号通路	13	2	1
	Wnt受体信号通路	16	5	2
其他肿瘤相关基因		188	41	14

表5 OSCC 发生的阳性基因分布（个）

	基因功能分组	基因数量	表达上调基因数量	表达下调基因数量
细胞凋亡	抗凋亡基因	18	3	2
	Caspase激活基因	4	2	0
	DNA损伤反应	3	2	1
	凋亡相关因子	24	9	2
	凋亡诱导基因	8	2	0
	凋亡诱导信号基因	10	6	0
	凋亡调控基因	6	1	1
	其他	3	1	0
细胞周期	细胞周期阻遏	13	6	1
	细胞周期Checkpoint	4	2	0
	细胞周期调控	81	27	6
	其他	29	13	0
细胞生长与分化	细胞分化	6	2	0
	细胞生长或维持	63	7	5
	细胞增殖	41	9	4
	生长因子	11	3	3
	调控基因	46	11	5
细胞运动	细胞迁移和运动	10	3	1
	细胞间黏附	2	1	0
	细胞基质黏附	6	0	0
	MMP和MMP抑制剂	10	3	3
信号转导	细胞表面受体相关信号通路	13	3	0
	Frizzled信号通路	9	4	2
	G蛋白偶联受体信号通路	17	7	0
	胰岛素受体信号通路	2	1	0
	Integrin介导信号通路	4	0	0
	胞内信号转导	29	4	4
	JAK-STAT信号通路	6	0	1
	Notch信号通路	2	0	0
	RAS蛋白信号通路	3	2	0
	Rho蛋白信号通路	4	1	1
	小GTP酶介导信号通路	13	2	1
	Wnt受体信号通路	16	5	2
其他肿瘤相关基因		188	41	14

图3 CTNNB1 等基因在口腔正常黏膜组织和白斑组织中的表达 1 和6 为分子量标准marker，2 ～5 是OSCC 组织，7 和8 是正常口腔黏膜组织

表6 两种方法检测9 个基因表达结果的比较

组别	SupperArray芯片检测
组别	CLK-3	CTNNB-1	GDF-15	FKBP-8	SOCS-3	NF-1	BCL-2	XRCC-1	ACP-2
正常口腔黏膜	0.0070±0.0008	0.0077±0.0008	0.0047±0.0005	0.0014±0.0002	0.1335±0.0134	0.0006±0.0001	0.2097±0.0210	0.0086±0.0009	0.0227±0.0023
OSCC	0.0708±0.0075	0.0782±0.0083	0.1067±0.0112	0.0261±0.0028	0.0058±0.0006	0.0463±0.0049	0.0034±0.0004	0.0967±0.0102	0.0022±0.0002
t	0.0037	0.0040	0.0054	0.0014	0.0064	0.0023	0.0102	0.0052	0.0012
P	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000
组别	RT-PCR检测
组别	CLK-3	CTNNB-1	GDF-15	FKBP-8	SOCS-3	NF-1	BCL-2	XRCC-1	ACP-2
正常口腔黏膜	43.9400±3.7760	55.4750±1.1526	49.2500±3.2527	37.3500±0.5091	90.6850±2.2698	97.5150±9.6379	85.2600±13.8593	51.6450±11.5329	94.2550±9.7086
OSCC	72.9983±9.1813	76.4050±4.0738	127.7367±22.0385	89.6433±17.5508	69.9633±5.4972	41.3217±4.7427	51.1117±8.5408	84.2850±8.2151	56.7867±7.4394
t	-6.3140	-11.3010	-8.4520	-7.2890	4.9730	7.9320	4.3410	-4.5150	4.9910
P	0.0020	0.0000	0.0000	0.0010	0.0030	0.0490	0.0050	0.0040	0.0420

表6 两种方法检测9 个基因表达结果的比较

组别	SupperArray芯片检测
组别	CLK-3	CTNNB-1	GDF-15	FKBP-8	SOCS-3	NF-1	BCL-2	XRCC-1	ACP-2
正常口腔黏膜	0.0070±0.0008	0.0077±0.0008	0.0047±0.0005	0.0014±0.0002	0.1335±0.0134	0.0006±0.0001	0.2097±0.0210	0.0086±0.0009	0.0227±0.0023
OSCC	0.0708±0.0075	0.0782±0.0083	0.1067±0.0112	0.0261±0.0028	0.0058±0.0006	0.0463±0.0049	0.0034±0.0004	0.0967±0.0102	0.0022±0.0002
t	0.0037	0.0040	0.0054	0.0014	0.0064	0.0023	0.0102	0.0052	0.0012
P	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000	0.0000
组别	RT-PCR检测
组别	CLK-3	CTNNB-1	GDF-15	FKBP-8	SOCS-3	NF-1	BCL-2	XRCC-1	ACP-2
正常口腔黏膜	43.9400±3.7760	55.4750±1.1526	49.2500±3.2527	37.3500±0.5091	90.6850±2.2698	97.5150±9.6379	85.2600±13.8593	51.6450±11.5329	94.2550±9.7086
OSCC	72.9983±9.1813	76.4050±4.0738	127.7367±22.0385	89.6433±17.5508	69.9633±5.4972	41.3217±4.7427	51.1117±8.5408	84.2850±8.2151	56.7867±7.4394
t	-6.3140	-11.3010	-8.4520	-7.2890	4.9730	7.9320	4.3410	-4.5150	4.9910
P	0.0020	0.0000	0.0000	0.0010	0.0030	0.0490	0.0050	0.0040	0.0420

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